Bei der 1. Tour de France beherrschte Maurice Garin, ein passionierter Raucher, diese Premiere und sicherte sich den Sieg mit einem Vorsprung von drei Stunden. Doch im Folgejahr ereilte ihn und einige seiner französischen Mitstreiter das Schicksal der Disqualifikation, da sie die Eisenbahn genutzt hatten.
1975 kämpfte Eddy Merckx am Anstieg zum Puy de Dome um seinen Gesamtsieg, als ihn ein Zuschauer am Straßenrand auf den letzten Metern mit großer Wucht in den Bauch schlug. Trotz der Attacke fuhr Merckx weiter, jedoch sichtlich benommen. Die Auswirkungen des Faustschlags bereiteten ihm in den folgenden Tagen große Probleme. Der Verlust des Gelben Trikots markierte den Anfang vom Ende seiner erfolgreichen Ära.
Während der Tour de France 2006 wurde Thor Hushovd verletzt, wodurch sein Gelbes Trikot mit Blut rot gefärbt wurde. Ein Papp-Winkehand hatte seinen rechten Arm aufgeschlitzt. Seit diesem Vorfall sind die begehrten Souvenirs deutlich kleiner geworden.
Bei der 14. Etappe in den Pyrenäen wurden 2012 Reißnägel und andere scharfe Gegenstände auf der Tour de France-Strecke platziert, was zu Reifendefekten bei vielen Profi-Radfahrern führte. Der amtierende Champion Cadel Evans aus Australien hätte dadurch beinahe jede Chance auf den Sieg verloren.
Im Jahr 2013 ereignete sich ein unangenehmer Vorfall bei der Tour de France: Während des Zeitfahrens wurde der Brite Mark Cavendish von Zuschauer:innen mit einem Urinbecher beworfen. Diese widerliche Attacke stand in Verbindung mit einem Sturz im Sprintfinale der 10. Etappe, als Cavendish kurz vor dem Ziel mit dem Niederländer Tom Veelers kollidierte und ihn zu Fall gebracht hatte.
Der mehrfache Tour-Sieger Chris Froome wurde beleidigt und angespuckt. Im Jahr 2016 schlug Chris Froome einen kolumbianischen Fan, der neben ihm lief und ihn fast zu Fall brachte. Froome musste eine Geldstrafe von 200 Schweizer Franken zahlen.
Während der 16. Etappe der Tour de France 2018 errichteten Bauern aus Protest gegen die Kürzung staatlicher Finanzmittel eine Barrikade auf der Straße. Erst nachdem die Polizei Pfefferspray einsetzte, konnte die Strecke geräumt werden. Einige Radfahrer wurden ebenfalls Opfer des Reizstoffs und mussten behandelt werden.
Die bisher größte Dopingaffäre in der Geschichte des Sports erschütterte die renommierteste Radrennen der Welt, als bei Willy Voet, einem Betreuer des Radsportteams Festina mit den Top-Fahrern Richard Virenque und Alex Zülle, große Mengen verbotener Substanzen entdeckt wurden.
Marco Pantani siegte im Jahr 1998 bei der Tour de France, jedoch wurde dem italienischen Radfahrer die Verwendung von EPO nachgewiesen. Bei einer Durchsuchung seines Hauses im Jahr 2004 wurden zudem Insulinspritzen gefunden. Pantani verstarb im Jahr 2004 an einer Kokain-Überdosis.
Der ehemalige Olympiasieger von Athen, Tyler Hamilton, wurde im Jahr 2004 positiv auf Doping getestet. Erst im Jahr 2011 gestand der US-Amerikaner, dass er über Jahre hinweg entsprechend betrogen hatte und gab daraufhin seine Medaille zurück.
Der allererste Dopingtest bei der Tour de France wurde 1966 in Bordeaux durchgeführt. Mediziner:innen untersuchten mehrere Fahrer auf Einstiche von Spritzen und sammelten Urinproben. Die Fahrer protestierten, indem sie ihre Räder auf den ersten Metern der Etappe schoben.1967 gab es das erste Todesopfer durch Doping bei der Tour. Tom Simpson verstarb durch Amphetamin und Alkohol.
Kurz vor dem Beginn der Tour de France im Jahr 2006 veröffentlichten spanische Dopingfahnder eine Liste mit den Namen von Personen, die wegen Dopingverdachts untersucht werden. Unter den Genannten befanden sich Jan Ullrich und Ivan Basso sowie der Astana-Profi Jörg Jaksche. Das T-Mobile-Team verkündet 18 Stunden später die Suspendierung von Ullrich, seinem Teamkollegen Oscar Sevilla und Betreuer Rudy Pevenage.
Nachdem im Jahr 2007 eine positive Dopingprobe von Patrik Sinkewitz bekannt gegeben wird, entscheiden sich die deutschen Sender ARD und ZDF, ihre Berichterstattung über die Tour de France einzustellen. Kurz darauf werden auch der kasachische Radprofi Alexander Winokurow und der Italiener Cristian Moreni des Dopings überführt.
1999 beginnt die Siegesserie von Lance Armstrong, der von 1999 bis 2005 sieben aufeinanderfolgende Siege erringen kann - mehr als jeder andere Fahrer zuvor. Obwohl es viele Gerüchte gab, verdichtete sich der Verdacht auf Doping gegen ihn erst nach dem Ende seiner Karriere. Im Oktober 2012 entzog der Weltradsportverband UCI Armstrong alle Tour-Titel. Zuvor hatte die US-amerikanische Antidoping-Agentur in einem detaillierten Bericht systematisches Doping bei Armstrong nachgewiesen.
Im Oktober 2008 wurde öffentlich, dass der Österreicher Bernhard Kohl, der Gewinner der Bergwertung, bei der Tour de France das EPO-Dopingmittel CERA verwendet hatte. Im Mai 2009 gab er seinen Rücktritt bekannt, da er nicht länger "Teil eines Dopingsystems" sein wollte.
Im Juni 2019 wurde von der UCI verkündet, dass der spanische Radrennfahrer Juan Jose Cobo rückwirkend für drei Jahre gesperrt werden würde. In den Jahren 2009 bis 2011 hat er aufgrund von Unregelmäßigkeiten in seinem Biologischen Pass gegen die Anti-Doping-Vorschriften verstoßen.
2017 kam es zu einem kontroversen Vorfall mit Peter Sagan. Nach der 4. Etappe wurde er disqualifiziert, da er seinen Gegner Mark Cavendish beim Zielsprint in die Absperrung drängte, indem er seinen Ellenbogen einsetzte. Cavendish stürzte und brach sich das Schulterblatt. Es konnte nicht eindeutig festgestellt werden, ob Sagans Aktion der Grund für Cavendishs Sturz war. Nach einer Anhörung beim Weltverband UCI im Dezember wurde festgehalten, dass das Urteil der Tour-Jury falsch gewesen war.
Pedro Delgado gewann 1988 die renommierteste Radrennen der Welt. Bei dem Spanier wurde Probenecid entdeckt, ein Medikament, das zur Maskierung von Anabolika-Doping eingesetzt werden kann. Er blieb ungestraft, da das Medikament zu diesem Zeitpunkt noch nicht auf der Liste der verbotenen Substanzen gestanden hatte.
In den Jahren von 1991 bis 1995 war der Spanier Miguel Indurain der dominierende Fahrer der Tour de France und gewann die Rundfahrt fünf Mal hintereinander. Ein Faktor für seinen Erfolg war die Anwendung des Wirkstoffs Salbutamol, der später bei ihm nachgewiesen wurde. Durch ein ärztliches Attest konnte er jedoch eine Sperre verhindern.
Erik Zabel, der sechsmal die Punktewertung der Tour de France gewonnen hat, gestand, dass er in den Jahren von 1996 bis 2003 gedopt war. Da auch bei Zabel das Doping nach acht Jahren verjährt ist, kann er nicht nachträglich disqualifiziert werden und behält somit seine Titel.